Identification d'un lien manquant possible dans la pathologie d'Alzheimer

Alzheimer : la pièce manquante du puzzle

Alzheimer : la pièce manquante du puzzle
Cela peut ouvrir la porte à de nouveaux traitements et expliquer pourquoi les précédents ont échoué.

La maladie d'Alzheimer se caractérise depuis longtemps par l'accumulation de deux protéines distinctes dans le cerveau: d'abord la bêta-amyloïde, qui s'accumule dans les touffes ou les plaques, puis la tau, qui forme des enchevêtrements toxiques qui conduisent à la mort cellulaire. Mais la façon dont la bêta-amyloïde conduit à la dévastation du tau n'a jamais été précisément connue. Maintenant, une nouvelle étude à l'Université de l'Alabama à Birmingham semble décrire ce mécanisme manquant.
L'étude détaille une cascade d'événements. L'accumulation de bêta-amyloïde active un récepteur qui répond à un produit chimique du cerveau appelé norépinéphrine, qui est communément connu pour mobiliser le cerveau et le corps pour l'action. L'activation de ce récepteur à la fois par la bêta-amyloïde et la norépinéphrine stimule l'activité d'une enzyme qui active le tau et augmente la vulnérabilité des cellules cérébrales à ce virus, selon l'étude publiée dans Science Translational Medicine.
Essentiellement, la bêta-amyloïde détourne la voie de la noradrénaline pour déclencher une accumulation toxique de tau, explique Qin Wang, auteur principal de l'étude et professeur de neuropharmacologie au département de biologie cellulaire, développementale et intégrative de l'Université de l'Alabama à Birmingham. ‘’Nous montrons vraiment que cette norépinéphrine est une pièce manquante de ce puzzle de la maladie d'Alzheimer’’, dit-elle.
Cette cascade explique pourquoi tant de traitements antérieurs d'Alzheimer ont échoué, dit Wang. La plupart des médicaments développés au cours des dernières décennies ont visé l'élimination des bêta-amyloïdes. Mais la nouvelle recherche suggère que la norépinéphrine amplifie les dommages causés par cette protéine.
La bêta-amyloïde elle-même peut tuer les neurones, mais uniquement à des doses très élevées, explique Wang. Ajoutez de la norépinéphrine et il ne faut que 1 à 2 pour cent autant de bêta-amyloïde pour éliminer les cellules du cerveau dans une boîte de laboratoire. Donc, avec des traitements qui ciblaient la bêta-amyloïde mais laissaient la voie de la noradrénaline intacte, il restait suffisamment de bêta-amyloïde pour faire des dégâts importants, dit-elle. Mais si la voie de la noradrénaline est vraiment cruciale pour le développement de la maladie d'Alzheimer, elle suggère de nouvelles façons de traiter la maladie, qui touche actuellement 5,8 millions d'Américains.
Un médicament qui a été développé pour traiter la dépression mais trop inefficace pour être approuvé semble agir sur cette même voie, dit Wang. Le médicament, l'idazoxan, qui a également été étudié dans la schizophrénie, a déjà subi les premiers tests cliniques et s'est révélé sûr, ajoute-t-elle.
Wang cherche maintenant à promouvoir de plus grands essais cliniques sur l'idazoxan pour voir s'il peut être utilisé pour traiter efficacement la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Elle espère qu'à terme, un médicament pourra être développé qui agira sur cette voie liée à la maladie d'Alzheimer de manière plus ciblée pour minimiser les effets secondaires et maximiser l'efficacité.
Wang étudie depuis longtemps la norépinéphrine en raison de son rôle dans la pensée et les comportements complexes. Elle est tombée sur le lien avec la maladie d'Alzheimer dans le cadre de cette recherche, dit-elle.
Dans deux souches de souris et dans des tissus humains dans leur nouvelle étude, elle et ses collègues ont montré que de petits morceaux de bêta-amyloïde se lient à un récepteur de la noradrénaline, activant l'enzyme GSK3-bêta et provoquant la toxicité du tau. Ils ont confirmé cette relation en bloquant le récepteur avec l'idazoxan dans deux souches de souris d'âge moyen pendant huit semaines. Cela a désactivé l'enzyme et empêché le tau de devenir toxique.
Pendant des années, les chercheurs s'étaient demandé comment les bêta-amyloïdes et le tau étaient liés, explique Rudolph Tanzi, un expert en génétique moléculaire de la maladie d'Alzheimer au Massachusetts General Hospital, qui n'était pas impliqué dans la nouvelle recherche. Les scientifiques ont essentiellement supposé que la bêta-amyloïde avait provoqué des enchevêtrements de tau à travers une chaîne d'événements complexe, dit-il.
Puis, dans un article publié en 2014 dans Nature, Tanzi et ses collègues ont utilisé des cellules cérébrales humaines cultivées dans un plat pour révéler un problème avec la théorie: les souris - la principale source d'informations de recherche sur la maladie d'Alzheimer, n'ont pas la bonne forme de tau à provoquer s'emmêle dans les gens. Au lieu de cela, les chercheurs ont montré que dans les cellules humaines, la bêta-amyloïde entraînait directement des enchevêtrements tau. Tanzi et ses collègues ont bloqué une variété d'enzymes différentes appelées kinases pour essayer d'arrêter le processus. Ils en ont trouvé deux, qui bloquaient tous deux l'enzyme GSK3-bêta, la même que Wang et ses collègues ont identifiée dans leur article de Science Translational Medicine.
La nouvelle étude, dit Tanzi, montre comment la bêta-amyloïde déclenche l'activation du tau toxique. Tanzi croit que l'inflammation est un acteur clé de la maladie d'Alzheimer, déclenchant la cascade qui mène à la maladie. Il a précédemment décrit la bêta-amyloïde comme l'allumette et les enchevêtrements de tau tandis que les broussailles brûlent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie.